MELATORCH - Toripalimab en Melanoma Acral Avanzado

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Objetivo y Contexto

El Desafío: Los inhibidores de PD-1 son estándar en melanoma, pero su beneficio en el subtipo acral (predominante en Asia/Latam) no estaba claramente establecido.

Propósito: Evaluar si toripalimab mejora la eficacia frente a la quimioterapia estándar (dacarbazina) en pacientes con melanoma avanzado sin tratamiento previo, con foco en histología acral.

¿Por qué MELATORCH?

El melanoma acral presenta diferencias genómicas (menos carga mutacional, menos mutaciones BRAF/NRAS) que históricamente limitan la respuesta a inmunoterapias diseñadas para melanoma cutáneo inducido por UV.

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Diseño del Estudio

Metodología: Ensayo Fase III, multicéntrico, abierto y aleatorizado (1:1), diseñado para demostrar superioridad en PFS.

Fase III Multicéntrico Aleatorizado 1:1 Crossover Permitido Abierto (Open-Label)

11.8

Meses

Mediana de Seguimiento

BICR

Evaluación

Revisión Central Ciega

Impacto del Crossover:

Se permitió a los pacientes del brazo dacarbazina cruzar a recibir toripalimab tras progresión confirmada. Esto es ético pero dificulta el análisis de Overall Survival (OS).

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Población del Estudio

Perfil del Paciente: Adultos con melanoma avanzado (estadio III irresecable o IV), naïve a tratamiento sistémico. Características balanceadas entre brazos.

Característica	Toripalimab (n=127)	Dacarbazina (n=128)
Subtipo Acral	63.8%	61.7%
Edad Mediana	60 años	57 años
ECOG PS 1	63.0%	59.4%
LDH > LSN	35.4%	24.2%

Mutación BRAF:

Baja prevalencia (~10%), consistente con la epidemiología del melanoma acral (a diferencia del cutáneo donde es ~50%).

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Esquema de Tratamiento

Comparación: Inmunoterapia anti-PD-1 vs Quimioterapia citotóxica estándar.

TORIPALIMAB

Anti-PD-1 (n=127)

💉

Toripalimab

240 mg IV
Cada 2 semanas (Q2W)

Hasta 2 años

CONTROL

Quimioterapia (n=128)

💊

Dacarbazina

1000 mg/m² IV
Cada 3 semanas (Q3W)

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Crossover permitido tras progresión

Duración del tratamiento:

Mediana marcadamente superior con Toripalimab (114 días) vs Dacarbazina (45 días), reflejando mejor control de enfermedad y tolerabilidad.

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📊 Resultados de Eficacia

Hito alcanzado: MELATORCH cumplió su objetivo primario. Toripalimab mejoró significativamente la PFS frente a quimioterapia, con un beneficio consistente en el subtipo acral.

Progression-Free Survival (PFS) - BICR

Toripalimab

Dacarbazina

0.71

Hazard Ratio (PFS)

IC 95%: 0.53-0.95; p=0.02

2.3 vs 2.1

Median PFS (meses)

Beneficio marginal en mediana

16.9%

Tasa a 12 Meses

vs 7.2% con Dacarbazina

Endpoint	Toripalimab	Dacarbazina	Diferencia / HR
PFS (Primario)	2.3 meses	2.1 meses	HR 0.71 (p=0.02)
ORR	11.0%	8.6%	+2.4%
DoR	13.8 meses	6.9 meses	casi el doble
OS (Análisis crudo)	15.1 meses	18.2 meses	No sig. (crossover)
OS (Ajuste IPCW)*	15.1 meses	5.4 meses	HR 0.36 (Ajustado)

*IPCW: Inverse Probability of Censoring Weighting. Análisis de sensibilidad para corregir el efecto del 61.2% de crossover en el brazo control.

⚠️ Perfil de Seguridad

Manejable: El perfil fue consistente con otros inhibidores de PD-1. Aunque hubo más eventos grado ≥3 en el brazo experimental, esto debe interpretarse en el contexto de una exposición al tratamiento casi 3 veces mayor (114 vs 45 días).

28.3%

EA Grado ≥3

Toripalimab

10.3%

EA Grado ≥3

Dacarbazina

Eventos Adversos Específicos (Toripalimab, Grado ≥3)

Aumento de Lipasa

8.7%

Anemia

3.9%

Hepatotoxicidad (GGT)

3.1%

Hiponatremia

3.1%

Eventos Inmunes (irAEs):

Ocurrieron en el 70.1% de pacientes con Toripalimab (15.0% grado ≥3). No hubo muertes relacionadas con eventos inmunes.

🎯 Conclusiones e Implicaciones

El estudio MELATORCH aporta evidencia crítica para una población históricamente desafiante. Toripalimab se posiciona como una opción superior a la dacarbazina en primera línea.

Impacto en Acral: En una población con >60% de melanoma acral, toripalimab redujo el riesgo de progresión en un 29% y más que duplicó la tasa de pacientes libres de progresión al año (16.9% vs 7.2%).

Aunque la OS se vio confundida por el alto índice de crossover (61%), los modelos ajustados sugieren un beneficio de supervivencia real. Con un perfil de seguridad manejable, estos resultados respaldan el uso de anti-PD-1 en este subtipo agresivo.

Mensaje Clave: Toripalimab demuestra ser una nueva opción terapéutica estándar para pacientes con melanoma avanzado, especialmente relevante para aquellos con el subtipo acral que predomina en ciertas poblaciones globales.